AZAS PERANCANGAN OBAT

Azas Perancangan Obat

Tujuan utama upaya merancang/desain suatu obat dalam ilmu kimia medisinal adalah supaya dapat ditemukan suatu molekul yang akan menghasilkan efek biologis yang bermanfaat tanpa berakibat efek biologis yang merugikan. Sebagai contoh, suatu senyawa yang dapat menurunkan tekanan darah dapat juga memiliki efek samping pada sistem syaraf pusat. Dengan demikian merupakan suatu kesalahan apabila tujuan utama akan dapat tercapai dengan sempurna, tetapi efek negatif obat tersebut juga cukup merugikan

Metode yang digunakan dalam rancangan obat antara lain :

·         Rancangan obat dengan bantuan computer (Computer Assited Drug Design CADD)

·         Grafik molekul terutama untuk mengetahui konformasi dan model molekul senyawa sebagai petunjuk dalam rancangan analog

·         Pengenalan pola (Pattern recoginition), untuk seleksi senyawa-senyawa yang diinginkan

·         Kesesuaian reseptor (receptor-fit) untuk karakterisasi reseptor farmakologis dan untuk melihat model interaksi obat-reseptor atau substrat-enzim serta ikatan-ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat-reseptor.

Langkah-langkah perancangan obat :

1.Mencari senyawa penuntun (lead compound),

yaitu senyawa yang digunakan sebagai pangkal tolak modifikasi molekul. Senyawa penuntun adalah senyawa yang dapat menimbulkan aktivitas biologis, seperti aksi terapeutik, aksi toksik, regulasi fisiologis, hormon, dan feromon, serta senyawa yang terlibat atau berpengaruh terhadap proses biokimia dan patologi pada hewan atau tumbuh-tumbuhan.

2.Manipulasi molekul (modifikasi molekul atau modifikasi struktur),

Yaitu mensintesis sejumlah turunan senyawa penuntun, melakukan identifikasi strukrtur dan menguji aktivitas biologisnya. Gugus atau substituen yang disubsitusikan dapat dipilih dengan menggunakan metode Topliss, metode pencarian Fibonacci, metode Rangkaian optimisasi simpleks atau Analisis klaster. Jumlah senyawa yang disintesis tergantung dari metode yang digunakan.

3.Merumuskan hubungan kuantitatif sementara antara struktur-aktivitas biologis dari senyawa yang jumlahnya terbatas dengan menggunakan statistik analisis regresi.

Parameter sifat kimia fisika yang digunakan dalam HKSA model Hansch adalah parameter lipofilik seperti log P, f dan Rm, parameter elektronik, seperti pKa dll.

4.Hasil analisis regresi kemudian dievaluasi dan merancang sejenisnya untuk mengembangkan dan menyempurnakan hubungan tersebut. Peneliti harus sudah yakin bahwa senyawa sejenis yang akan disintesis merupakan pilihan”terbaik” secra hipotesis.

5. Merancang penggunaan bentuk sediaan obat yang sesuai.

6. Merancang aturan dosis yang sesuai

7. Evaluasi Klinik

Daftar pustaka

Siswandono, Bambang Soekardjo. 1998. Prinsip-Prinsip Rancangan Obat. Surabaya: Airlangga University Press.

Diskusikan!
1. Apa contoh obat yang diketemukan melalui rancangan rasional?

2. Apa tujuan dari penggunaan QSAR dalam perancangan obat yang baru?
3. Apa saja metode yang digunakan dalam perancangan obat?

OXAMNIQUINE

OXAMNIQUINE

Garam Oxamniquine diindikasikan untuk perawatan schistosomiasis. Sistosomiasis merupakan salah satu penyakit cacingan yang ditakuti sebab telah merenggut banyak nyawa. Bahkan di Indonesia sendiri sering terjadi wabah sistosomiasis di beberapa daerah. Tidak jarang juga penyakit ini diperantarai oleh hewan jenis keong. Jumlah yang tewas juga tidak terbilang sedikit.

                                            

1.PENGERTIAAN SISTOSOMIASIS

Penyakit ini adalah penyakit parasit (cacing) yang hidup dalam pembuluh darah vena. Nama lain penyakit ini adalah Biliharzia yang diambil dari nama ahli patologi Theodore Maximillian Biliharz (1825 – 1862). Ada 5 spesies sistosoma atau cacing penyebab sistomiasis ini, yaitu sistosoma mansoni, sistosoma hematobium, sistosoma japonicum, sistosoma mekongi, dan sistosoma intercalatum. Di Indonesia, spesies sistosoma yang ditemukan adalah sistosoma japonicum.

Siapa saja bisa terkena penyakit ini baik pria maupun wanita. Begitu juga dengan umur. Baik anak-anak maupun orang dewasa memiliki peluang yang sama terpapar penyakit sistosomiasis. Sistosomiasis ini merupakan salah satu penyebab utama kematian di Afrika, Amerika Selatan, Timor Tengah dan Asia.

2.TANDA DAN GEJALA SISTOSOMIASIS

Gejala yang paling sering dialami penderita sistosomiasis adalah demam, urtikaria (semacam reaksi alergi yang menimbulkan bilur-bilur warna kemerahan), mual, muntah dan sakit perut. Kadang-kadang dijumpai sindrom disentri.

Gejala-gejala lain yang juga dapat ditemukan antara lain:

• hepatosplenomegali (pembesaran limpa dan hati)
• hematuria (adanya darah pada urin)
• sindrom myelitis like gangguan saluran genital wanita purpura (perdarahan kecil dalam kulit).

3.TERAPI APA YANG TEPAT UNTUK PENYAKIT SISTOSOMIASIS?

Salah satu terapi yang cocok untuk sistosomiasis adalah praziquantel. Obat ini mampu mengobati sistosomiasis akibat spesies S.hematobium, S.mansoni, dan S.japonicum. Obat lainnya yang juga cukup sering digunakan adalah Oxamniquine, Artemisin, dan Metrifonate. Namun obat-obat ini jarang dipakai untuk sistosomiasis akibat spesies S.japonicum.

Terapi pembedahan juga kadang bisa dijadikan pilihan untuk mengeluarkan polip atau sumbatan saluran kemih.

4.CARA PENCEGAHAN SISTOSOMIASIS?

Untuk mencegah penyakit ini tidaklah sulit. Hanya butuh niat untuk melakukannya saja. Misalnya, tidak berenang di air tawar dimana sering terjadi sistosomiasis. Lalu usaha lain adalah meminum air yang bersih yang terbebas dari parasit. Biasakan minum air yang sudah dimasak dengan baik. Bagi masyarakat yang tinggal di daerah pinggiran ada baiknya untuk mewaspadai diri dari keong-keong yang kemungkinan merupakan perantara penyakit ini. Bahkan lebih baik jika keong-keong air dimana sering terjadi sistosomiasis segera diberant

Pertanyaan :

·  Apakah aman untuk berkendara atau mengoperasikan alat berat saat sedang mengonsumsi?

·  Apakah obat atau produk ini dapat membuat ketagihan atau membentuk kebiasaan?

·  Dapatkah obat ini dihentikan secara langsung atau apakah harus perlahan menghentikan konsumsinya?

ANTIHISTAMIN

ANTIHISTAMIN

Pada tahun 1940 untuk pertama kali diperkenalkan obat antihistamin. Sejak itu secara luas digunakan dalam pengobatan simtomatik penyakit alergi. Pada umumnya antihistamin yang beredar di Indonesia mempunyai spektrum luas artinya mempunyai efek lain seperti antikolinergik, anti serotonin, antibradikinin dan alfa adrenoreseptor bloker. Golongan obat ini disebut antihistamin (AH1) klasik. Penderita yang mendapat obat AH1 klasik akan menimbulkan efek samping, mengantuk, kadang-kadang timbul rasa gelisah, gugup dan mengalami gangguan koordinasi. Efek samping ini sering menghambat aktivitas sehari-hari, dan menimbulkan masalah bila obat antihistamin ini digunakan dalam jangka panjang. Dekade ini muncul antihistamin baru yang digolongkan ke dalam kelompok AH1 sedatif yang tidak bersifat sedasi, yang memberikan harapan cerah.

PENGERTIAN

            Antihistamin (antagonis histamin) adalah zat yang mampu mencegah penglepasan atau kerja histamin. Istilah antihistamin dapat digunakan untuk menjelaskan antagonis histamin yang mana pun, namun seringkali istilah ini digunakan untuk merujuk kepada antihistamin klasik yang bekerja pada reseptor histamin H1(Anief,1995)

Antihistamin ini biasanya digunakan untuk mengobati reaksi alergi, yang disebabkan oleh tanggapan berlebihan tubuh terhadap alergen (penyebab alergi), seperti serbuk sari tanaman. Reaksi alergi ini menunjukkan penglepasan histamin dalam jumlah signifikan di tubuh.

MACAM-MACAM ANTIHISTMIN
Menurut Tjay(2007) macam-macam antihistamin yaitu :

1.  Antihistamin (AH1) non sedatif.

a.    Terfenidin
           Merupakan suatu derivat piperidin, struktur kimia. Terfenidin diabsorbsi sangat cepat dan mencapai kadar puncak setelah 1-2 jam pemberian. Mempunyai mula kerja yang cepat dan lama kerja panjang. Obat ini cepat dimetabolisme dan didistribusi luas ke berbagai jaringan tubuh. Terfenidin diekskresi melalui faeces (60%) dan urine (40%). Waktu paruh 16-23 jam. Efek maksimum telah terlihat sekitar 3-4 jam dan bertahan selama 8 jam setelah pemberian. Dosis 60 mg diberikan 2 X sehari.

b.     Astemizol 
            Merupakan derivat piperidin yang dihubungkan dengan cincin benzimidazol, struktur kimia. Astemizol pada pemberian oral kadar puncak dalam darah akandicapai setelah 1 jam pemberian. Mula kerja lambat, lama kerja panjang. Waktu paruh 18-20 hari. Di metabolisme di dalam hati menjadi metabolit aktif dan tidak aktif dan di distriibusi luas keberbagai jaringan tubuh. Metabolitnya diekskresi sangat lambat, terdapat dalam faeses 54% sampai 73% dalam waktu 14 hari. Ginjal bukan alat ekskresi utama dalam 14 hari hanya ditemukan sekitar 6% obat ini dalam urine. Terikat dengan protein plasma sekitar 96%.

c.    Mequitazin
            Merupakan suatu derivat fenotiazin, struktur kimia lihat Gbr.1. Absorbsinya cepat pada pemberian oral, kadar puncak dalam plasma dicapai setelah 6 jam pemberian. Waktu paruh 18 jam, Onset of action cepat, duration of action lama. Dosis 5 mg 2 X sehari atau 10 mg 1 X sehari (malam hari).

d.    Loratadin 
            Adalah suatu derivat azatadin, struktur kimia. Penambahan atom C1 meninggikan potensi dan lama kerja obat loratadin. Absorbsinya cepat. Kadar puncak dicapai setelah 1 jam pemberian. Waktu paruh 8-11 jam, mula kerja sangat cepat dan lama kerja adalah panjang. Waktu paruh descarboethoxy-loratadin 18-24 jam. Pada pemberian 40 mg satu kali sehari selama 10 hari ternyata mendapatkan kadar puncak dan waktu yang diperlukan tidak banyak berbeda setiap harinya hal ini menunjukkan bahwa tidak ada kumulasi, obat ini di distribusi luas ke berbagai jaringan tubuh. Matabolitnya yaitu descarboetboxy-loratadin (DCL) bersifat aktif
secara farmakologi clan juga tidak ada kumulasi. Loratadin dibiotransformasi dengan cepat di dalam hati dan di ekskresi 40% di dalam urine dan 40% melalui empedu. Pada waktu ada gangguan fiungsi hati waktu paruh memanjang. Dosis yang dianjurkan adalah 10 mg 1 X sehari.

2.    Terdapat beberapa jenis antihistamin, yang dikelompokkan berdasarkan sasaran kerjanya terhadap reseptor histamin.

a.  Antagonis Reseptor Histamin H1

Secara klinis digunakan untuk mengobati alergi. Contoh obatnya adalah: difenhidramina, loratadina, desloratadina, meclizine, quetiapine (khasiat antihistamin merupakan efek samping dari obat antipsikotik ini), dan prometazina.

b.  Antagonis Reseptor Histamin H2

Reseptor histamin H2 ditemukan di sel-sel parietal. Kinerjanya adalah meningkatkan sekresi asam lambung. Dengan demikian antagonis reseptor H2 (antihistamin H2) dapat digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung, serta dapat pula dimanfaatkan untuk menangani peptic ulcer dan penyakit refluks gastroesofagus. Contoh obatnya adalah simetidina, famotidina, ranitidina, nizatidina, roxatidina, dan lafutidina.

c.  Antagonis Reseptor Histamin H3

Antagonis H3 memiliki khasiat sebagai stimulan dan memperkuat kemampuan kognitif. Penggunaannya sedang diteliti untuk mengobati penyakit Alzheimer's, dan schizophrenia. Contoh obatnya adalah ciproxifan, dan clobenpropit.

d.  Antagonis Reseptor Histamin H4

Memiliki khasiat imunomodulator, sedang diteliti khasiatnya sebagai antiinflamasi dan analgesik. Contohnya adalah tioperamida.Beberapa obat lainnya juga memiliki khasiat antihistamin. Contohnya adalah obat antidepresan trisiklik dan antipsikotik. Prometazina adalah obat yang awalnya ditujukan sebagai antipsikotik, namun kini digunakan sebagai antihistamin.
Senyawa-senyawa lain seperti cromoglicate dan nedocromil, mampu mencegah penglepasan histamin dengan cara menstabilkan sel mast, sehingga mencegah degranulasinya.

 Fenotiazin

Farmakodinamik : Salah satu derivat dari fenotiazin adalah Klorpromazin (CPZ) adalah 2-klor-N-(dimetil-aminopropil)-fenotiazin. Derivat fenotiazin lain dapat dengan cara substitusi pada tempat 2 dan 10 inti fenotiazin.CPZ (largactill) berefek farmakodinamik sangat luas. Largactill diambil dari kata large action.Sususan Saraf  Pusat : CPZ  menimbulkan efek sedasi disertai sikap acuh tak acuh terhadap rangasangan lingkungan. Pada pemakaina lama dapat timbul toleransi terhadap efek sedasi. Timbulnya sedasi amat tergantung dari status emisinal penderita sebelum minum obat.  Klorpromazin berefek antispikosis terlepas dari efek sedasinya. CPZ menimbulkan efek menenangkan pada hewan buas. Efek ini juga dimiliki oleh obat obat lain, misalnya barbiturat, narkotij, memprobamat, atau klordiazepoksid. Bebeda dengan barbiturat, CPZ tidak dapat mencengah timbulnya konvulsi akibat rangsang listrik maupun rangsang obat. Semua derivat fenotiazin mempengaruhi gangglia basal, sehimgga menimbulkan gejala parkinsonisme (efek ekstrapiramidal ).CPZ dapat mempengaruhi atau mencengah muntah yang disebabkan oleh rangsangan pada chemo reseptor trigger zone. Muntah disebabkan oleh kelainan saluran cerna atau vestibuler.fenotiazin terutama yang potensinya rendah menurunkan ambang bangkitan sehingga penggunanya pada pasien epilepsi harus berhati-hati. Otot Rangka: CPZ dapat menimbulkan relaksasi otot skelet yang berada daam keadaan spastik. Cara kerjanya relaksasi ini diduga bersifat sentral, sebab sambungan saraf otot dan medula spinalis tidak dipengaruhi CPZ.

Farmakokinetik:

Kebanyakan antipsikosis absorbsi sempurna, sebagian diantaranya mengalami metabolisme lintas pertama. Biovailabilitas klorpromazin dan tioridazin berkisar antara 25-35%  sedangkan haloperidol mencapai 65%. Kebanyakan antipsikosis bersifat larut dalam lemak danterikat kuat dengan protein plasma(92-99%) serta mamiliki volume distribusi besar ( >7 L/kg). Metabolit klorpromazin ditemukan di urin sampai beberapa minggu setelah pemberian obat terakhir.

Mekanisme kerja:

Obat anti psikosis memblokade dopamine pada reseptor pasca sinaptik neurondi otak, prosesnya di sistem limbik dan sistem ekstrapiramidal (dopamine D2 reseptor antagonis). Obat anti psikosis yang baru (misalnya risperidone) di samping berafinitas terhadap dopamine D2 reseptor juga terhadap serotonin.

Efek samping:

CPZ menghambat ovulasi dan menstruasi. CPZ juga menghambat sekresi ACTH. Efek terhadap sistem endrokin ini terjadi berdasarkan efeknya terhadap hipotalamus. Semua fenotiazin, kecual klozapin enimbulkan hiperprolaktinea lewat penghambatan efek sentral dopamin.batas keamanan CPZ cukup lebar, sehingga obat ini cukup aman. Efek samping umumnyamerupaan perluasan efek farmakodinamiknya. Gejala idiosinkrasi mungkin timbul,berupa ikterus, dermatitis dan leukopenia. Reaksi ini disertai eosinofilia dalam darah perifer.

Kardiovaskular: CPZ dapat menimbulkan hipotensi berdasarkan beberapa hal, yaitu:

·        Refleks presor yang penting untuk mempertahankan tekanan darah yang dihambat oleh CPZ.

• CPZ berefek a-bloker.
• CPZ menimbulkan efek intropotik negatif pada jantung.

Derivat etilendiamin

1.     Antazolin efek antihistaminnya tidak terlalu kuat tetapi tidak merangsang selaput lendir sehingga cocok digunakan pada pengobatan gejala-gejala alergis pada mata dan hidung.

a)     Ripelenamin

digunakan sebagai krem pada gatal-gatal pada alergi terhadap sinar matahari, sengatan serangga dan lain-lain.

b)     Mepirin

derivat metoksi dari tripilennamin yang digunakan dalam kombinasi dengan feneramin dan fenilpropanolamin terhadap hypiper.

c)     Klemizol

adalah derivat –klor yang hanya digunakan pada salep atau suppositoria antiwasir.

Derivat provilamin

1)     Feniramin : Memiliki daya kerja antihistamin dan meredakan efek batuk yang cukup baik.

2)     Klorfeneramin  : adalah derivat klor dengan daya kerja 10x lebih kuat dan dengan derajat toksisitas yang sama.

3)      Deksklorfeneramin : Adalah bentuk dekltronya 2x lebih kuat dari pada bentuk trasemisnya.

4)     Tripolidin : Adalah derivat dengan rantai sisi pirolidin yang daya kerjanya agak kuat. Mulai kerjanya pesat dan bertahan

MEKANISME KERJA

Antihistamin bekerja dengan cara menutup reseptor syaraf yang menimbulkan rasa gatal, iritasi saluran pernafasan, bersin, dan produksi lendir (alias ingus). Antihistamin ini ada 3 jenis, yaitu Diphenhydramine, Brompheniramine, dan Chlorpheniramine. Yang paling sering ditemukan di obat bebas di Indonesia adalah golongan klorfeniramin (biasanya dalam bentuk klorfeniramin maleat). Antihistamin menghambat efek histamin pada reseptor H1. Tidak menghambat pelepasan histamin, produksi antibodi, atau reaksi antigen antibodi. Kebanyakan antihistamin memiliki sifat antikolinergik dan dapat menyebabkan kostipasi, mata kering, dan penglihatan kabur. Selain itu, banyak antihistamin yang banyak sedasi. 

1. Antihistamin H1

Meniadakan secara kompetitif kerja histamin pada reseptor H1. Selain memiliki kefek antihistamin, hampir semua AH1 memiliki efek spasmolitik dan anastetik lokal

 2. Antihistamin H2

Bekerja tidak pada reseptor histamin, tapi menghambat dekarboksilase histidin sehinnga memperkecil pembentukan histamin jika pemberian senyawa ini dilakukan sebelum pelepasan histamin. Tapi jika sudah terjadi pelepasa histamin, indikasinya sama denfan AH 1.

 EFEK SAMPING

            Pada dosis terapi, semua AH1 menimbulkan efek samping walaupun jarang bersifat serius dan kadang-kadang hilang bila pengobatan diteruskan. Efek samping yang paling sering ialah sedasi, yang justru menguntungkan bagi pasien yang dirawat di RS atau pasien yang perlu banyak tidur.

Tetapi efek ini mengganggu bagi pasien yang memerlukan kewaspadaan tinggi sehingga meningkatkan kemungkinan terjadinya kecelakaan. Pengurangan dosis atau penggunaan AH1 jenis lain mungkin dapat mengurangi efek sedasi ini. Astemizol, terfenadin, loratadin tidak atau kurang menimbulkan sedasi.

Efek samping yang berhubungan dengan efek sentral AH1 ialah vertigo, tinitus, lelah, penat, inkoordinasi, penglihatan kabur, diplopia, euphoria, gelisah, insomnia dan tremor. Efek samping yang termasuk sering juga ditemukan ialah nafsu makan berkurang, mual, muntah, keluhan pada epigastrium, konstipasi atau diare, efek samping ini akan berkurang bila AH1 diberikan sewaktu makan(Meredith,1993)

Efek samping lain yang mungkin timbul oleh AH1 ialah mulut kering, disuria, palpitasi, hipotensi, sakit kepala, rasa berat dan lemah pada tangan. Insidens efek samping karena efek antikolinergik tersebut kurang pada pasien yang mendapat antihistamin nonsedatif. AH1 bisa menimbulkan alergi pada pemberian oral, tetapi lebih sering terjadi akibat penggunaan lokal berupa dermatitis alergik. Demam dan foto sensitivitas juga pernah dilaporkan terjadi. Selain itu pemberian terfenadin dengan dosis yang dianjurkan pada pasien yang mendapat ketokonazol, troleandomisin, eritromisin atau lain makrolid dapat memperpanjang interval QT dan mencetuskan terjadinya aritmia ventrikel.

Hal ini juga dapat terjadi pada pasien dengan gangguan fungsi hati yang berat dan pasien-pasien yang peka terhadap terjadinya perpanjangan interval QT (seperti pasien hipokalemia). Kemungkinan adanya hubungan kausal antara penggunaan antihistamin non sedative dengan terjadinya aritmia yang berat perlu dibuktikan lebih lanjut.

  Turunan Fenotiazin

Fenotiazin adalah antagonis dopamin dan bekerja sentral dengan cara menghambat chemoreseptor trigger zone. Obat ini dipakai untuk profilaksis dan terapi mual dan muntah akibat penyakit neoplasia, pasca radiasi, dan muntah pasca penggunaan obat opioid, anestesia umum, dan sitotoksik. Efek sedasi proklorperazin, ferfenazin, dan trifluoperazin lebih rendah dibanding klorpromazin. Reaksi distonia berat kadang-kadang muncul pada pemakaian fenotiazin, terutama pada anak-anak. Obat antipsikotik lainnya, termasuk haloperidol dan levomepromazin (metotrimeperazin) dan juga digunakan untuk meringankan gejala mual. Obat turunan fenotiazin ini bekerja sebagai antagonis dari reseptor D2 karena afinitasnya yang tinggi pada reseptor ini. Penghambatan pada reseptor D2 memberikan efek terhalangnya jalur dopaminergik pada otak terutama pada jalur mesocortical, nigrostriatal dan tuberoinfundibular yang menghasilkan efek terapeutik dan efek samping dari penggunaan obat antipsikotik. Beberapa fenotiazin mempunyai sifat antihistamin yang kuat (hidroksizin dan prometazin).

Struktur Reseptor H1

 Ikatan histamin dengan reseptor H1 didapatkan dalam bentuk 3 dimensi, sehingga disimpulkan bahwa ikatan reseptor H1 dengan histamin/antihistamin merupakan ikatan spesifik stereo. Beberapa antihistamin seperti cetirizin, loratadin dan levocetirizin dapat berikatan dengan reseptor H1 dalam ikatan spesifik stereo.

Pertanyaan :

1. Apa beda antihistamin dan antialergi?

2. Bagaimana efek samping dari antihistamin?

3. Apa beda reseptor H1,H2 dan H3 ?
4.Apa contoh antihistamin non sedatif dan bagaimana efek nya?
5.Bagaimana mekanisme terjadinya reaksi hipersensitivitas?
6. Kapan waktu yang tepat untuk minum obat antihistamin agar tidak terjadi interaksi?

Daftar Pustaka

Anief,M.1995.Perjalanan Dan Nasib Obat Dalam Tubuh.Yogyakarta:UGM press.

Meredith,K.1993.Pedoman Pengobatan.Yogyakarta:Esentia Medica.

Tjay,H.2007.Obat-Obat Penting.Jakarta:Alex media.